Muški hormon preokreće starenje ćelija u kliničkom ispitivanju

U embrionalnoj fazi, kada se formiraju sva tkiva, telomeraza se ekspresuje u skoro svim ćelijama

Slika: Wikimedia Commons

Enzim telomeraza – koji se prirodno nalazi u ljudskom telu – je poznata supstanca koja je najbliža konceptu ćelijskog „eliksira mladosti“.

U nedavnoj studiji, objavljenoj u New England Journal of Medicine, brazilski i američki istraživači su pokazali da je moguće stimulisati proizvodnju ovog proteina upotrebom polnih hormona.

Strategija je testirana na pacijentima sa genetskim oboljenjima povezanim sa mutacijama gena koji kodira telomerazu, kao što su aplastična anemija i plućna fibroza, i pokazala se da je u stanju da se izbori sa oštećenjem organizma izazvanom nedostatkom enzima.

Studija je sprovedena u saradnji sa Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) Sjedinjenih Država. Među brazilskim autorima su Phillip Scheinberg, šef hematološke službe u bolnici Sao José, Associação Beneficência Portuguesa de São Paulo, i Rodrigo Calado, profesor Medicinskog fakulteta u Ribeirão Pretu, Univerzitet u Sao Paulu (FMRP-USP) Centra za ćelijsku terapiju (CTC), jednog od CEPID-ova podržanih od strane Fondacije za istraživačku podršku države Sao Paulo (Fapesp).

„Jedan od procesa povezanih sa starenjem je skraćivanje telomera, struktura koje postoje na krajevima hromozoma koje služe za zaštitu DNK, kao i plastike na krajevima pertle. Svaki put kada se ćelija deli, telomere se smanjuju u veličini, sve do trenutka kada ćelija više ne može da se razmnožava i umre ili ode u starenje. Ali enzim telomeraza je u stanju da zadrži dužinu telomera netaknutom čak i nakon deobe ćelije“, objasnio je Calado.

U praksi, rekao je istraživač, veličina telomera omogućava merenje „starosti“ ćelije, koja se može meriti u laboratoriji. Da bi sprečile ovo starenje, neke ćelije su u stanju da, preko telomeraze, produže telomere dodavanjem DNK sekvenci, održavajući tako svoju sposobnost razmnožavanja i svoju „mladost“.

U embrionalnoj fazi, kada se formiraju sva tkiva, telomeraza se ekspresuje u praktično svim ćelijama. Posle ovog perioda, samo oni u stalnoj deobi nastavljaju da sintetišu enzim, kao u slučaju hematopoetskih matičnih ćelija, koje stvaraju različite komponente krvi.

„Aplastična anemija je jedna od bolesti koja može biti uzrokovana nedostatkom telomeraze. Dolazi do prevremenog starenja matičnih ćelija koštane srži i, posledično, do nedovoljne proizvodnje belih i crvenih krvnih zrnaca i trombocita. Nosilac zavisi od periodičnih transfuzija krvi i podložniji je infekcijama“, objasnio je Kalado.

Nedostatak telomeraze takođe može uticati na funkcionisanje jetre (ciroza), pluća (fibroza) i drugih organa, pored toga što povećava rizik od nekih karcinoma i do 1200 puta.

Od 1960-ih, rekao je istraživač CTC-a, postoje klinički dokazi da pacijenti sa aplastičnom anemijom dobro reaguju na lečenje muškim hormonima (androgenima).

Godine 2009, Calado i saradnici su u članku objavljenom u časopisu Blood pokazali da se androgeni – koji se u ljudskom telu transformišu u estrogene – vezuju za receptore ženskih hormona koji postoje u promotorskom regionu gena telomeraze i na taj način stimulišu sintezu enzim u ćelijama.

„Ova studija koju smo upravo objavili imala je za cilj da vidi da li se ovaj efekat koji smo primetili u laboratoriji desio i kod ljudi, a rezultati pokazuju da jeste“, rekao je Kalado.

Prema rečima istraživača, umesto estrogena, izabrali smo da lečimo pacijente androgenom jer se ova vrsta leka već duže vreme koristi u slučajevima kongenitalne anemije i nudi prednost stimulisanja povećanja mase hemoglobina (crvenih krvnih zrnaca) – nešto što ženski hormon nije u stanju da uradi.

Клиничко испитивање

Lečenje steroidom danazolom – sintetičkim muškim hormonom – testirano je dve godine kod 27 pacijenata sa mutacijom gena telomeraze i koji su patili od aplastične anemije. Neki su takođe patili od plućne fibroze, bolesti koju karakteriše zamena funkcionalnog plućnog tkiva ožiljnim tkivom.

„Telomer zdrave odrasle osobe ima u proseku 7.000 do 9.000 parova baza. Normalan pojedinac gubi u proseku, godišnje, između 50 i 60 baznih parova; pacijent sa nedostatkom telomeraze može izgubiti 100 do 300 parova baza godišnje. Međutim, nakon dve godine, pacijenti koji su primali danazol imali su prosečnu dužinu od 386 parova baza u telomerima“, rekao je Kalado.

Pored toga, masa hemoglobina se povećala sa 9 grama po decilitru u proseku na 11 g/dL. Osoba bez anemije obično ima između 12g/dL i 16g/dL, ali je uočeno poboljšanje bilo dovoljno da pacijenti budu nezavisni od transfuzije krvi.

Kod pacijenata sa plućnom fibrozom, degenerativna slika je prestala da se razvija – što je veliki napredak jer se radi o bolesti za koju ne postoji lečenje.

„Nakon završetka protokola, lek je prekinut i primetili smo pad broja. Nekoliko pacijenata se vratilo da uzima lekove, ali sada u manjim dozama, individualno prilagođenim kako bi se minimizirali neželjeni efekti“, rekao je Kalado.

Kao i drugi anabolički steroidi, danazol može biti toksičan za jetru, izazvati atrofiju testisa kod muškaraca i neku maskulinizaciju u slučaju žena. Neki pacijenti koji su u početku bili deo studije odustali su tokom procesa zbog nelagodnosti kao što su grčevi i otok.

U novom protokolu koji je trenutno u toku u USP-ovom centru za krv u Ribeirao Pretou, isti tip pristupa se testira sa drugim injekcionim muškim hormonom koji se zove nandrolon. Studiju podržavaju FAPESP i Nacionalni savet za naučni i tehnološki razvoj (CNPq).

„Efekti nandrolona na jetru su mnogo manji nego danazola i preliminarni rezultati pokazuju poboljšanje, barem sa hematološke tačke gledišta. Telomeri tek treba da se procene", rekao je Kalado.

Još jedna buduća mogućnost, razmišljao je istraživač, jeste proučavanje razvoja lekova sposobnih da se vežu za receptor estrogena i stimulišu enzim telomeraze bez izazivanja drugih efekata anaboličkih hormona u telu.

Дуговечност

Iako rezultati studije ukazuju da je moguće preokrenuti jedan od bioloških faktora starenja upotrebom droga, još uvek je nejasno da li bi kod zdravih ljudi koristi od lečenja bile veće od rizika, posebno ako bi upotreba polnih hormona укључен је, уплетен је, обухваћен је, бави се.

„Ovo bi trebalo proučiti u okviru istraživačkog protokola. Na primer, u slučaju zamene hormona u postmenopauzi, postoji niz prednosti: održavanje koštane mase, libida, kardiovaskularnog zdravlja. S druge strane, postoji povećan rizik od raka dojke. Danas se ovaj tretman više ne preporučuje neselektivno“, prokomentarisao je Kalado.

Prema proceni istraživača, moguće je da neke grupe ljudi – kao što su pacijenti koji su podvrgnuti hemoterapiji i radioterapiji – mogu imati koristi u budućnosti od lekova koji mogu da stimulišu telomerazu.

„Tretmani protiv raka imaju tendenciju da ubrzaju starenje ćelija i možda se to može preokrenuti stimulacijom telomeraze. S druge strane, prekomerno istezanje telomera može olakšati razvoj raka, jer favorizuje proliferaciju ćelija. Sve će to tek morati da se ispita”, naveo je on.

Članak Danazol tretman za bolesti telomera (doi: 10.1056/NEJMoa1515319) možete pročitati ovde.

Izvor: Agencija FAPESP